Forschung legt nahe, dass der Impfstoff COVID-19 von Pfizer-BioNTech angeborene Immunität umprogrammiert
Angeborene Immunität – Forscher in den Niederlanden und Deutschland haben darauf hingewiesen, dass der Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) von Pfizer-BioNTech eine komplexe Umprogrammierung der angeborenen Immunität auslöst, die bei der Entwicklung und Verwendung von mRNA-basierten Impfstoffen berücksichtigt werden sollte.
Jorge Domínguez-Andrés und Kollegen sagen, dass der Impfstoff zwar eine bis zu 95-prozentige Wirksamkeit bei der Verhinderung einer Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) und dem darauf folgenden COVID-19 gezeigt hat, aber wenig über die weitreichenden Auswirkungen bekannt ist, die der Impfstoff auf die angeborene und adaptive Immunität haben kann.
In der aktuellen Studie (nicht peer-reviewed*) bestätigte das Forscherteam des Radboud University Medical Center und des Erasmus MC in den Niederlanden sowie des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI), der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und der Universität Bonn in Deutschland die Wirksamkeit der BNT162b2-Impfung bei der Induktion einer wirksamen humoralen und zellulären Immunität gegen mehrere SARS-CoV-2-Varianten.
Sie zeigten jedoch auch, dass der Impfstoff die Produktion entzündlicher Zytokine durch angeborene Immunzellen nach Stimulation mit spezifischen (SARS-CoV-2) und unspezifischen (virale, pilzliche und bakterielle) Reizen veränderte.
Nach der Impfung zeigten die angeborenen Immunzellen eine reduzierte Reaktion auf Toll-like Rezeptor 4 (TLR4), TLR7 und TLR8 – alles Liganden, die eine wichtige Rolle bei der Immunität auf eine Virusinfektion spielen.
Neta und Kollegen fanden außerdem heraus, dass die Zytokin-Reaktionen auf Pilze nach der Impfung erhöht waren.
Der mRNA-Impfstoff BNT162b2 induziert eine komplexe funktionelle Umprogrammierung der angeborenen Immunität, was bei der Entwicklung und Anwendung dieser neuen Klasse von Impfstoffen berücksichtigt werden sollte“, schreibt das Team.
Eine Preprint-Version der Forschungsarbeit ist auf dem medRxiv*-Server verfügbar. Ein Preprint ist eine Version einer wissenschaftlichen Arbeit, die der formalen Begutachtung und Veröffentlichung in einer begutachteten wissenschaftlichen Fachzeitschrift vorausgeht.
Die beschleunigte Entwicklung von neuen Impfstofftechnologien
Seit Beginn der COVID-19-Pandemie Ende Dezember 2019 liefern sich Forscher auf der ganzen Welt ein Wettrennen um die Entwicklung von Impfstoffen, um die globale Gesundheitskrise zu bekämpfen.
Das Ausmaß der Pandemie hat zu einer beschleunigten Entwicklung neuer mRNA-basierter Impfstoffe geführt, von denen als erster der Impfstoff BNT162b2 von Pfizer-BioNTech zugelassen wurde.
Dieser Impfstoff basiert auf einer mit Lipid-Nanopartikeln formulierten, nukleosid-modifizierten mRNA, die für das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Stammes kodiert, der zu Beginn der Pandemie in Wuhan, China, isoliert wurde.
Das Spike-Protein ist die Hauptstruktur, die das Virus verwendet, um Wirtszellen zu infizieren, und seine rezeptorbindende Domäne (RBD) ist ein primäres Ziel von neutralisierenden Antikörpern nach natürlicher Infektion oder Impfung.
Mehrere Phase 3-Studien haben gezeigt, dass BNT162b2 eine breite humorale (Antikörper) und zelluläre Reaktion hervorruft, die vor COVID-19 schützt. Bei der weltweiten Einführung dieses und anderer mRNA-basierter Impfstoffe gibt es jedoch noch viele Herausforderungen, wobei das Auftreten neuer Varianten ein besonderes Problem darstellt.
Die Varianten, die in Großbritannien (B.1.1.7 Linie), Südafrika (B.1.351) und Brasilien (P.1) aufgetaucht sind, enthalten mehrere Mutationen im Spike, die sich auf die Schwere der Erkrankung, die Übertragbarkeit des Virus und die Wirksamkeit des Impfstoffs auswirken könnten.
Die Fähigkeit von BNT162b2, eine wirksame humorale und zelluläre Immunität gegen die neuen SARS-CoV-2-Varianten zu induzieren, beginnt man erst jetzt zu verstehen“, so Domínguez-Andrés und Kollegen.
Ein unerforschtes Gebiet ist außerdem, ob die BNT162b2-Impfung langfristige Auswirkungen auf die angeborene Immunität hat:
Dies könnte bei COVID-19 sehr relevant sein, bei dem eine dysregulierte Entzündung eine wichtige Rolle bei der Pathogenese und dem Schweregrad der Erkrankung spielt“, schreibt das Team. „Mehrere Studien haben gezeigt, dass langfristige angeborene Immunität nach bestimmten Impfstoffen oder Infektionen entweder erhöht (trainierte Immunität) oder herunterreguliert (angeborene Immuntoleranz) werden können.“
Was haben die Forscher getan?
Die Forscher zeigten, dass eine Dosis des BNT162b2-Impfstoffs hohe Konzentrationen von Anti-Spike- und Anti-Spike-RBD-Antikörpern induziert, während eine zweite Dosis drei Wochen später noch höhere Werte hervorruft.
Alle nach der Impfung getesteten Serumproben neutralisierten effektiv die B.1.1.7-Variante, aber 37,5 % zeigten eine verminderte neutralisierende Aktivität gegen die B.1.351-Variante.
Diese Daten unterstützen den Nachweis, dass B.1.351 und möglicherweise auch andere Varianten in der Lage sind, der impfstoffinduzierten humoralen Immunität bis zu einem gewissen Grad zu entgehen“, so die Forscher.
Wie sieht es mit der zellulären Reaktion aus?
Es wurde berichtet, dass die Impfung mit BNT162b2 SARS-CoV-2-spezifische CD4+ und CD8+ T-Zellen aktiviert und die Produktion immunmodulatorischer Zytokine wie Interferon-γ (IFN-γ) erhöht.
Domínguez-Andrés und Kollegen untersuchten daher die Sekretion von IFN-γ aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) als Reaktion auf verschiedene SARS-CoV-2-Stämme vor und nach einer BNT162b2-Impfung.
Die Impfung erhöhte die IFN-γ-Produktion um mindestens 50 % bei 37,5 % der Proben, die mit dem Standard-SARS-CoV-2-Stamm stimuliert wurden, bei 50 %, die mit der Variante B.1.1.7 oder B.1.351 stimuliert wurden, aber nur bei 18,8 % der Proben, die mit der bayerischen Variante stimuliert wurden.
Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass die BNT162b2-Impfung bessere humorale als zelluläre Immunantworten induziert“, sagen die Forscher.
Zytokin-Reaktionen auf bestimmte Stimuli waren nach der Impfung reduziert
Interessanterweise verringerte die BNT162b2-Impfung die IFN-γ-Produktion nach Stimulation mit dem TLR7- und TLR8-Agonisten R848. Die TLR7- und TLR8-Liganden sind Schlüsselfiguren bei der Immunität auf virale Infektionen.
Die Impfung verringerte auch die Produktion der pro-inflammatorischen Zytokine Tumor-Nekrose-Faktor-α und Interleukin-1β nach Stimulation entweder mit dem Standard-SARS-CoV-2-Stamm oder verschiedenen Toll-like-Rezeptor-Liganden.
Im Gegensatz dazu waren die Reaktionen auf den Pilzerreger Candida albicans nach der Impfung höher.
Darüber hinaus war die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins Interleukin-1Ra als Reaktion auf Toll-like-Rezeptor 4 und C. albicans reduziert. Dies deutet ebenfalls auf eine Verschiebung in Richtung erhöhter Entzündungsreaktionen auf Pilze nach der Impfung hin, sagen die Forscher.
Diese Ergebnisse zeigen zusammengenommen, dass die Auswirkungen des BNT162b2-Impfstoffs über das adaptive Immunsystem hinausgehen“, schreibt das Team. „Der BNT162b2-Impfstoff induziert auch eine Umprogrammierung des angeborenen Immunsystems, und das muss berücksichtigt werden.“
Was raten die Autoren?
Die Forscher sagen, dass die Umprogrammierung der angeborenen Antworten in Kombination mit starken adaptiven Immunität entweder zu einer ausgewogeneren Entzündungsreaktion auf die SARS-CoV-2-Infektion oder zu einer geschwächten angeborenen Immunität beitragen könnte.
Die Wirkung der BNT162b2-Impfung auf angeborene Immunität könnte auch die Reaktionen auf andere Impfungen beeinträchtigen, fügt das Team hinzu.
Unsere Ergebnisse müssen durch die Durchführung größerer Kohortenstudien mit Populationen mit unterschiedlichem Hintergrund bestätigt werden, während weitere Studien die möglichen Wechselwirkungen zwischen BNT162b2 und anderen Impfstoffen untersuchen sollten“, schlussfolgern Domínguez-Andrés und Kollegen.
